La integridad del genoma paterno es de vital importancia para llevar a cabo una correcta fecundación, tanto in vivo como in vitro. La presencia en el embrión de ciertas modificaciones en los nucleótidos y/o fragmentación en las cadenas del DNA procedentes del complemento genómico paterno es incompatible con el desarrollo embrionario y fetal normal.
Se estima que el 40% de las causas de infertilidad masculina son de origen idiopático. En el caso de aquellas parejas que acuden a centros de reproducción asistida, dicho porcentaje podría ser aún mayor. La etiología de este descenso de fertilidad podría estar relacionada con el daño del DNA espermático. Aunque el ovocito tiene la capacidad de reparar este daño después de la fecundación, no siempre ocurre y dependerá en primer lugar de la calidad citoplasmática y genómica del ovocito y en segundo lugar del grado de daño en las cadenas del DNA del espermatozoide.
El descenso de forma significativa en la tasa de embarazo que se observa en edades avanzadas se correlacionaría con la capacidad que tiene el ovocito para reparar este tipo de daño, que disminuye con la edad y el grado de fragmentación, que aumenta con la misma. La presencia de este daño genético paterno no reparado por encima de un umbral crítico explicaría el paro del desarrollo embrionario tanto in vivo como in vitro. Algunos estudios apuntan a que esta interrupción, que se produce tras la implantación de embriones con un cariotipo normal, se exprese a partir del día 3 de desarrollo embrionario y se han denominado late paternal effects.
Mecanismos de fragmentación
Los mecanismos de fragmentación de DNA en espermatozoides puede afectar tanto al DNA mitocondrial como al nuclear y puede ser inducido por una serie de mecanismos que detallaremos a continuación:
1. Inducción de apoptosis durante el proceso de espermatogénesis.
Durante el proceso de espermatogénesis tiene lugar un cribado celular importante que resulta de la inducción de apoptosis de un 50-60% de las células germinales que entran en meiosis I. Estas células deberían ser fagocitadas y eliminadas por la célula de Sertoli a la que se encuentran asociadas. Sin embargo esto no siempre va a ocurrir y por consiguiente un porcentaje de estas células entrarán en el proceso de remodelado celular de la espermiogénesis dando como resultado final unos espermatozoides morfológicamente normales pero con un núcleo “pulverizado” (con DNA fragmentado) y posteriormente aparecerán en el eyaculado.
2. Roturas de DNA durante el proceso de espermiogénesis.
Alteraciones en el proceso de remodelado de la cromatina espermática durante la espermiogénesis podría resultar en fragmentación de DNA. Estas roturas estarían indicando una maduración incompleta durante la espermiogénesis. Para un correcto empaquetamiento de la cromatina es necesario la actividad de endonucleasas que corten y liguen material genético durante su protaminación. Estos cortes proporcionan liberación de estrés torsional y ayuda al correcto empaquetamiento de la cromatina. Alteraciones en el control de este proceso podrían resultar en roturas de DNA no reparadas. Estas alteraciones se producirían después de la espermiación.
3. Activación de caspasas y endonucleasas espermáticas.
Esta activación en espermatozoides diferenciados está causada por factores fisicoquímicos como lo puede ser la exposición prolongada de los testículos a altas temperaturas. Un hábito tan cotidiano como es colocar el ordenador portátil sobre los testículos, puede provocar un aumento de la temperatura desencadenando el proceso de fragmentación de DNA de los espermatozoides a su paso por el epidídimo.
4. Fragmentación de DNA inducida por radio y quimioterapia.
El uso de agentes quimioterápicos y radioterápicos induce a la fragmentación del DNA espermático. El mecanismo principal a través del cual la radiación ionizante produce daño celular es por fragmentación de DNA de cadena doble y oxidación mediante el radical hidroxilo.
5. Fragmentación de DNA a nivel postesticular: daño oxidativo.
Espermatozoides inmaduros que producen valores altos de ROS (Especies Reactivas de Oxígeno) pueden inducir daño de ADN en espermatozoides maduros. Este daño se produce después de la espermiación durante la migración desde los túbulos seminíferos al epidídimo. Dado que los espermatozoides se encuentran en íntimo contacto en el epidídimo, esto provocaría un aumento del estrés oxidativo, facilitando que los ROS induzcan la fragmentación. El mismo epidídimo juega un papel principal a la hora de inducir fragmentación ya que en su interior se producen radicales libres como el anión superóxido, el radical hidroxilo o el óxido nítrico que podrían prevenirse con el uso de agente antioxidantes. El grado de fragmentación en espermatozoides eyaculados es mayor que en espermatozoides testiculares.
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